O le Cagrilintide o se peptide synthetic e faʻatusaina le gaioiga o le amylin, o se hormone natia e le pancreas e faʻatonutonu ai le maualuga o le kulukose toto ma le manaʻo.E aofia ai le 38 amino acids ma o loʻo i ai se faʻamauga disulfide.O le Cagrilintide e fusifusia uma i le amylin receptors (AMYR) ma le calcitonin receptors (CTR), o G protein-coupled receptors o loʻo faʻaalia i aano eseese, e pei o le faiʻai, le pancreas, ma le ponaivi.E ala i le faʻagaoioia o nei tali, e mafai ai e le cagrilintide ona faʻaititia le taumafa, faʻaititia le kulukose toto, ma faʻateleina le faʻaaluina o le malosi.O le Cagrilintide ua suʻesuʻeina e avea o se togafitiga talafeagai mo le tino puta, o se maʻi gasegase e faʻaalia i le gaʻo tele o le tino ma le faʻateleina o le lamatiaga o le maʻisuka, maʻi fatu fatu, ma le kanesa.Ua fa'aalia e le Cagrilintide i'uga lelei i su'esu'ega a manu ma su'esu'ega fa'afoma'i, ua fa'aalia ai le pa'u tele o le mamafa ma le fa'aleleia atili o le pulea o le glycemic i tagata mama'i e maua i le ma'isuka ituaiga 2 pe leai.
Ata 1. Fa'ata'ita'iga Homology o cagrilintide (23) fa'amauina i le AMY3R.(A) N-terminal vaega o le 23 (lanu moana) e fausia e se amphipathic a-helix, tanumia loloto i le TM domain o AMY3R, ae o le C-terminal vaega o loʻo valoia e faʻaaogaina se faʻaopoopoga faʻalauteleina e fusifusia ai le vaega extracellular o le talitali.(29,30) O le gaʻo gaʻo o loʻo faʻapipiʻiina i le N-terminus o le 23, o totoe o le proline (lea e faʻaitiitia ai le fibrillation), ma le C-terminal amide (e taua mo le fusifusia o le talitaliga) o loʻo faʻamaonia i faʻamatalaga laau.O le AMY3R e fausia e le CTR (efuefu) e fusia i le RAMP3 (receptor-activity modifying protein 3; moli).O le faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga na faia i le faʻaogaina o fausaga faʻataʻitaʻiga nei: o se fausaga lavelave o le CGRP (calcitonin receptor-like receptor; pdb code 6E3Y) ma se apo tioata fausaga o le 23 ivi tua (pdb code 7BG0).(B) Fa'ate'a i luga le 23 o lo'o fa'ailoa mai ai le fa'amauina o le N-terminal disulfide, se alalaupapa masima i totonu i le va o toega 14 ma le 17, o se "leucine zipper motif," ma se fa'amau i totonu o le hydrogen i le va o toega 4 ma le 11. (sii mai Kruse T, Hansen. JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Atinaʻe o Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
O nisi o faʻaoga faʻapitoa o le cagrilintide o:
Cagrilintide e mafai ona faʻaogaina le gaioiga o neu i le hypothalamus, o le faiʻai e pulea le manaʻo ma le paleni malosi (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).E mafai e le Cagrilintide ona taofia le fanaina o neurons orexigenic, lea e faaosofia ai le fia'ai, ma faʻagaoioia anorexigenic neurons, lea e taofia ai le fiaai.Mo se faʻataʻitaʻiga, e mafai e le cagrilintide ona faʻaitiitia le faʻaalia o le neuropeptide Y (NPY) ma le agouti-related peptide (AgRP), lua peptides orexigenic malosi, ma faʻateleina le faʻaalia o le proopiomelanocortin (POMC) ma le cocaine-ma le amphetamine-regulated transcript (CART), lua anorexigenic peptides, i le arcuate nucleus o le hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).O le Cagrilintide e mafai foi ona faʻaleleia le faʻamalieina o le leptin, o se hormone e faʻaalia ai le malosi o le tino.Leptin e natia e le tino ma fusifusia i le leptin receptors i luga o neu hypothalamic, faʻalavelave neu orexigenic ma faʻagaoioia neu anorexigenic.Cagrilintide e mafai ona faʻateleina le faʻaogaina o le leptin receptors ma faʻamalosia le leptin-induced activation of signal transducer ma activator of transcription 3 (STAT3), o se faʻamatalaga tusitusia e faʻasalalau ai aʻafiaga o le leptin i faʻamatalaga o gene (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .O nei a'afiaga e mafai ona fa'aitiitia ai mea'ai ma fa'ateleina le fa'aalu o le malosi, e o'o atu ai i le pa'u mamafa.
Ata 2. Mea'ai i isumu pe a mae'a le fa'atonuina o le Cagrilintide 23. (sii mai Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Atinaʻeina o Cagrilintide, o se Amylin Analogue Uumi. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
O le Cagrilintide e mafai ona faʻatonutonuina le faʻaogaina o le inisalini ma le glucagon, e lua hormones e pulea le maualuga o le kulukose toto.O le Cagrilintide e mafai ona taofiofia le faʻaogaina o le glucagon mai sela alpha i totonu o le pancreas, lea e taofia ai le tele o le kulukose gaosia e le ate.Glucagon o se hormone e faaosofia ai le malepelepe o le glycogen ma le tuʻufaʻatasia o le kulukose i totonu o le ate, faʻateleina le kulukose toto.O le Cagrilintide e mafai ona taofiofia le faʻaogaina o le glucagon e ala i le fusifusia i le amylin receptors ma le calcitonin receptors i luga o sela alpha, lea e faʻapipiʻiina i polotini G inhibitory e faʻaitiitia ai le maualuga o le adenosine monophosphate (cAMP) ma le faʻafefe o le calcium.O le Cagrilintide e mafai foʻi ona faʻamalosia le faʻaogaina o le inisalini mai sela beta i le pancreas, lea e faʻaleleia ai le kulukose e ala i maso ma aano o meaʻai.O le inisalini ose hormone e fa'aolaina ai le teuina o le kulukose e pei o le glycogen i le ate ma maso, ma le liua o le kulukose i ga'o ga'o i totonu o le tino, fa'aititia ai le maualuga o le kulukose toto.O le Cagrilintide e mafai ona faʻaleleia le faʻaogaina o le inisalini e ala i le fusifusia i le amylin receptors ma le calcitonin receptors i luga o sela beta, lea e faʻapipiʻiina i stimulatory G proteins e faʻateleina le maualuga o le cAMP ma le faʻafefe o le calcium.O nei a'afiaga e mafai ona fa'aititia ai le maualuga o le kulukose o le toto ma fa'aleleia atili ai le fa'alogoina o le inisalini, lea e mafai ona puipuia pe togafitia ai le ma'isuka ituaiga 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide e mafai foi ona aʻafia ai le gaioiga o osteoblasts ma osteoclasts, e lua ituaiga o sela o loʻo aʻafia i le faʻavaeina o ponaivi ma le resorption.Osteoblasts e nafa ma le gaosia o ponaivi ponaivi fou, ae o osteoclast e nafa ma le talepeina o ponaivi tuai.O le paleni i le va o osteoblasts ma osteoclast e fuafua ai le ponaivi ma le malosi.Cagrilintide e mafai ona faʻaosofia le eseesega o le osteoblast ma gaioiga, lea e faʻateleina ai le ponaivi.O le Cagrilintide e mafai ona fusifusia i le amylin receptors ma le calcitonin receptors i luga o osteoblasts, lea e faʻagaoioia ai auala faʻailoga intracellular e faʻaleleia ai le faʻalauteleina o le osteoblast, ola, ma le matrix synthesis (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).E mafai foi e le Cagrilintide ona faʻateleina le faʻaalia o le osteocalcin, o se faailoga o le matua o le osteoblast ma le gaioiga (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide e mafai foi ona taofia le eseesega o le osteoclast ma le gaioiga, lea e faʻaitiitia ai le toe faʻaleleia o ponaivi.O le Cagrilintide e mafai ona fusifusia i le amylin receptors ma le calcitonin receptors i luga o le osteoclast precursors, lea e taofia ai lo latou faʻafefiloi i osteoclast matutua (Cornish et al., 2015).E mafai foi e le Cagrilintide ona faʻaitiitia le faʻaalia o le tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP), o se faailoga o le gaioiga o le osteoclast ma le toe faʻaleleia o ponaivi (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).O nei aʻafiaga e mafai ona faʻaleleia atili ai le minerale ponaivi ma puipuia pe togafitia le osteoporosis, o se tulaga e faʻaalia i le maualalo o ponaivi ma faʻateleina le gau (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
